干细胞与动物疾病团队等破译维持干细胞“多能性”的核心

9月26日，动物医学院干细胞与动物疾病团队等成功破译维持干细胞“多能性”的核心，鉴定出三个在胎盘哺乳动物中高度保守的超级增强子（SE-SOX2、SE-PIM1、SE-FGFR1）。相关成果《胎盘动物超级增强子维持干细胞多能性》在《美国科学院院报》（PNAS)在线发表。

研究表明，超级增强子在哺乳动物中快速进化，并利用基因编辑技术证实SE-SOX2、SE-PIM1、SE-FGFR1是维持胎盘动物干细胞多能性所必须的三个保守性超级增强子。该成果揭示了高度保守的超级增强子在胎盘动物干细胞多能性的维持中发挥了关键作用，而其它与多能性相关超级增强子的变异可能参与物种间多能性调控网络的形成。

本文通讯作者是动物医学院华进联团队的华进联、李娜,生命科学院廖明帜和北京生命科学研究所的王伟。第一作者是动物医学院博士研究生张炬庆与生命学院硕士研究生周亚琦。

多能干细胞是处于细胞系起源顶端的原始细胞，具有多向分化潜能、自我更新能力，是基因治疗、再生医学、动物育种的关键种子细胞。目前，干细胞基因编辑以及定向诱导分化已经广泛用于癌症治疗、器官再生和发育生物学基础研究等诸多领域，并且在新冠病毒等重大人类共患传染性疾病防控中显示出巨大应用前景。

2006年，日本科学家山中伸弥通过核心转录因子的异位表达，实现了小鼠成体细胞向多能干细胞的重编程。随后，科学家实现了多物种多能干细胞的建系。然而，不同物种干细胞多能性的维持依赖明显差异的外部信号，这种差异背后的生物学机制仍然未知。

对干细胞“多能性”的解析有助于破译机体保持“年轻”的密码。基因组中顺式调节元件或增强子的进化变化被认为是决定物种多样性的重要来源。其中，超级增强子（super-enhancers, SEs）被认为是人和小鼠多能性维持的中枢，是核心转录因子在基因组的主要结合位点。超级增强子等基因组的非编码调控元件在细胞的命运决定过程中发挥关键作用，然而对这些元件的解析却是科学界的一大难题。

为了解决这个问题，研究团队通过对人、猪以及小鼠多能干细胞的表观基因组和转录因子系统分析，利用多组学技术及基因编辑技术对哺乳动物多能性相关超级增强子进行深度比较与解析，最终在胎盘动物基因组鉴定出维持干细胞“多能性”的核心超级增强子，为哺乳动物多能性调控机制提供了新见解，可促进哺乳动物多能性干细胞的建系与应用。

研究团队长期致力于家畜及人类多能性干细胞克隆建系及应用研究，经过十余年的努力，建立了较稳定的猪多能性干细胞系和基因编辑体系，在多能干细胞命运决定机制的解析方面建立了独特的平台，破解了哺乳动物干细胞多能性维持的一系列关键因子。

原文链接：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2204716119